非洲瘧疾的診斷分析
【摘要】 目的了解非洲瘧疾的高發病率及臨床特點，提高赴非洲工作的醫務人員診治非洲瘧疾的警覺性，防止輸入性瘧疾在國內的傳播。方法對赴非洲加蓬醫療隊工作4年期間5 042例內科門診瘧疾占內科門診病例的比率、臨床表現，不同藥物治療方案的療效進行觀察、統計。結果加蓬全年均有瘧疾傳播，瘧疾在內科門診發病比率年平均是17.5%，發病比率逐月有所不同。絕大多數病例缺如典型的、規則的間歇性發作，其來勢兇猛，不規則持續發熱，體溫在38.5～39.9℃者占72%。除發熱外其臨床表現多樣化，涉及胃腸型、黃疸肝炎型、腎炎型、肺型、厥冷型等。以青蒿素為基礎的聯合藥物是治療非洲瘧疾的最佳方案。結論非洲瘧疾絕大多數是惡性瘧，且發病率很高，發熱不規則，臨床表現多樣化。赴非洲工作的醫務人員對此必須充分認識，采用最佳治療藥物，否則極易貽誤病情，同時應時刻防止輸入性瘧疾在國內傳播。
【關鍵詞】 非洲瘧疾不規則發熱臨床表現多樣化診斷治療
瘧疾是全球，尤其是非洲極為關注的一種常見的，威脅生命的傳染病。現在全球每年有5億多人罹患急性瘧疾，導致100多萬人死亡，其中絕大多數發生在非洲［1］。我國自上世紀60年代初，開始向非洲諸國派遣數十支援助醫療隊，這其中不乏首次赴非洲工作的醫務人員，因此了解非洲瘧疾的流行病學和臨床特點，對更好地在非洲開展醫療工作和防止輸入性瘧疾在國內傳播都是極為必要的。
1 資料和方法
1.1 資料 2003年10月～2007年10月，4年期間在非洲加蓬共和國醫院內科門診診治的5 042例瘧疾病例。
1.2 方法 5 042例病例（男2 183例，女2 859例）中4 741例厚血片鏡檢瘧原蟲陽性，占總病例的94%。其中952例是重復血檢2～3次后鏡檢瘧原蟲陽性，占總鏡檢陽性病例的20%。收集內科門診病例資料，包括瘧疾在內科就診病例中比率及其發病的季節分布，臨床主要表現，治療方案和效果進行統計分析。301例（6%）鏡檢陰性者其臨床表現和診斷性治療的療效均支持瘧疾診斷，故收集在本文資料中。
2 結果
2.1 瘧疾內科門診的發病比率 加蓬共和國位于撒哈拉以南非洲大陸，是瘧疾傳播的重疫區，全年任何月份均有瘧疾傳播。4年累計內科門診病例28 864例，其中瘧疾病例5 042例，平均瘧疾占內科門診就診病例的17.5%。
2.2 瘧疾發病的季節分布 加蓬一年分兩季，雨季和旱季。每年5月中旬至9月底為旱季，天氣涼爽，瘧疾發病率低，其余月份為雨季，氣溫高，悶熱，瘧疾發病率高。1～5月瘧疾占內科病例的比率均高于20%，6～10月占15%以下。詳見表1。2005年10月～2007年9月就診病例比上兩年少，瘧疾959例，仍占內科門診病例5.387例的17.8%（期間因醫院維修停診一年多，少數患者去醫療隊駐地就診所致）。
2.3 血檢瘧原蟲的蟲種分類 對血檢瘧原蟲陽性的612例病例鏡檢做蟲種分類。其中惡性瘧原蟲單一感染和惡性瘧原蟲與間日瘧或三日瘧混合感染共557例，占分類總例數的9%。
2.4 臨床主要表現
2.4.1 發熱和寒戰 以發熱之外的其他癥狀來就診者，如頭痛、乏力、惡心、腹瀉及類似感冒的其他癥狀共295例，占總瘧疾病例的6%。這些病例雖然體溫不高但均有不同程度的畏寒，同時幾乎都有瘧疾感染史。
表1 門診瘧疾發病逐月分布及其在內科門診病例中的比率（略）
注:2003年10月～2005年9月的統計資料
其余所有病例（除5例極危重的厥冷型瘧疾）均有發熱和寒戰。所有發熱均為持續不規則發熱，而并非國內間日瘧或三日瘧那種典型的、規則的間歇性發作。其中熱度<38.5℃者1 175例（占25%），38.5～39.9℃者3 410例（占72%），≥40℃者157例（占3%）。
2.4.2 多汗 幾乎所有病例都有不同程度的多汗或大汗，許多患者在發熱前或體溫正常后3～5d仍有多汗的表現。
2.4.3 貧血 2 392例（占總例數47%）有不同程度的貧血。
2.4.4 脾腫大 脾腫大診斷以臨床觸診為準，其陽性率肯定低于實際陽性率。5 042例患者觸診脾腫大920例，陽性率18.2%，其中輕度腫大，質軟或中度者492例（9.8%），近于臍線腫大，質硬者302例（6%），超過臍線的巨脾者126例（2.5%）。
2.4.5 臨床表現特殊類型者 計有131例占病例總數的2.6%，其分型主要表現詳見表2。
表2 特殊類型瘧疾患者的臨床表現（略）
2.5 治療藥物方案和效果
2.5.1 單一藥物治療 2003年10月～2004年1月，采用單一藥物先后治療513例（10%），使用的主要藥物是：(1)青蒿素藥物（治療305例）:①青蒿琥酯（ARTESUNATE）片劑50mg/片，針劑60mg/支,首日100mg Bid，第2～5d 100mg QD。重癥者首日也可使用針劑靜脈注射，即60mg粉針劑用5% NaHCO3 1ml溶解，然后用5%葡萄糖注射液5ml稀釋后，靜脈緩慢注射，4h后可再次使用。第2～5d口服100mg QD。②雙氫青蒿素（科泰新）（COTECXIN）片劑60mg/片,首日120mg QD，第2～7d 60 mg QD。③蒿甲醚注射劑（ARTEMETHER）80mg/支,首日240～320mg肌肉注射，第2～3d 160mg肌肉注射。用上述任何一種藥物，除8例（2.6%）危重者癥狀未能緩解，3d內再次復診，其他病例均癥狀消失，體溫正常。門診隨訪有39例（12.8%）用藥后有惡心、嘔吐、胃部不適、頭痛等癥狀，其他病例無明顯不良反應。305例中102例（占33%）于3周內再次因瘧疾復診，血檢瘧原蟲再次陽性。(2)QUINIMAX（治療208例）:此藥是法國生產的4氨基奎啉類復方制劑。片劑500mg/片。針劑250mg/支，100mg/支。500mg Bid口服3d。重癥者500～750mg針劑放在5%葡萄糖注射液500ml靜脈輸入，每天一次，3～5d。
用此藥幾乎所有患者均有惡心，嘔吐，周身乏力，頭暈等明顯不良反應，嚴重者外周血白細胞減少（3例）。208例中有46例（占22%）因副作用明顯而中斷治療，凡能堅持治療者其臨床癥狀均消失。3周內再次因發熱復診者15例（占9%）。
2.5.2 以青蒿素為基礎的聯合藥物治療 2004年2月以后開始使用聯合藥物治療4 317例，占總病例的85.6% 。使用兩種藥物，即ARSUCAM和COARTEM。這是WHO目前推薦在非洲的首選抗瘧藥，兩藥均為青蒿素制劑和阿莫地喹的組合口服劑，可任選一種藥物治療。
ARSUCAM服法，每次2片白色藥片（ARTESUNATE 100mg）和2片黃色藥片阿莫地喹（AMODIAQUINE 306mg），每日2次，連服3d。COARTEM服法,首日4片Bid，第2～3d 4片QD。重癥患者兩種藥物都要延長治療到第5d或者第7d，也可以在口服劑的同時,視病情而給予靜脈注射青蒿素琥酯粉針劑和靜脈點滴Quinimax。
3年多使用聯合藥物治療，所有病例癥狀都消失，療效滿意。不良反應不明顯，和單一使用青蒿素類藥物相似，用藥依從性好。3周內因發熱復診者229例（占5.3%）。
青蒿素類藥物在體內吸收快，分布廣泛。在紅細胞內及腦、肝、腎、腸等臟器內濃度都較高，同時不良反應小，用藥依從性好。它可很快控制瘧疾的急性癥狀，尤其適用于腦型等各種危重病例使用，90%以上患者在用藥48h內退熱，原蟲血癥消失。但由于此類藥物的半衰期短（僅30min），有約50%的原蟲血癥消除是短暫的，會有部分病例在短期內惡性瘧復燃。4氨基喹啉類的阿莫地喹的半衰期長達5d左右，這有助于原蟲血癥的真正消除，達到根治。兩藥的聯合使用可達到快速控制癥狀，徹底根治的目的，同時劑量小，用藥時間短，不良反應小，產生抗藥性的可能性也小。
2.5.3 其它 其余212例（占4.2%），有5例厥冷型因病情危重喪失治療機會死亡，16例因病情重且有合并癥而轉到當地中心醫院住院治療，另外191例，使用其他藥物治療，未作統計。
3 討論
3.1 非洲瘧疾疫情非常嚴峻，是造成非洲兒童死亡的主要殺手 2005年5月4日健康報報道“全球每年上百萬人死于瘧疾，非州抗瘧工作任重道遠”。提到非洲每年有100萬名5歲以下兒童死于瘧疾，相當于每半分鐘就有一名兒童被奪去生命。據肯尼亞衛生部門統計，在醫院治療病人中有40%是瘧疾患者，平均每天有90名5歲以下兒童死于這種疾病。
2007年3月29日“第60屆世界衛生大會”秘書處的報告提到，全球每年有超過30億人面臨感染瘧疾的危險，并且有5億多人罹患急性疾病，導致100多萬人死亡。此外，每年有超過1.25億無免疫力的旅行者訪問瘧疾流行國家，其中1～3萬人感染該病。…它是兒童和孕婦貧血以及低出生體重，早產和嬰兒死亡的一個主要原因。在非洲流行國家所有門診人次的25%～35%，住院人次的20%～45%和醫院死亡的15%～35% 是瘧疾造成的［2］。
本文統計顯示四年平均瘧疾占內科門診病例比率的17.5%，發病比率很高，而且全年各月均有發病。文獻報道瘧疾在兒科就診病例所占比率更高，可達50%。疫情要求我們赴非洲工作的醫務人員必須高度重視瘧疾，對相關就診者應作瘧疾的有關檢查，以防止漏診，誤診。另外，隨著我國國際交往增多，流動人口劇增，有關部門必須加強瘧疾的國際監測，預防輸入性瘧疾在國內的傳播［3］。
3.2 文獻報道非洲瘧疾絕大多數是惡性瘧 惡性瘧原蟲存在于85%～95%的非洲瘧疾感染者，而三日瘧、間日瘧和卵形瘧單獨感染則非常少見［4］。“第60屆世界衛生大會”文件中也提到，…在撒哈拉以南非洲，惡性瘧原蟲造成絕大多數感染…［2］。本文對612例鏡檢瘧原蟲陽性者進一步做蟲種分類，其中91%（557例）有惡性瘧原蟲，與文獻報道一致。這有助于我們深入了解非洲瘧疾，并合理選擇治療藥物。
3.3 必須多次血檢查找瘧原蟲 惡性瘧疾的紅細胞內期裂體增殖多在內臟微血管內進行，這既導致內臟損害、器官組織缺氧壞死，也引致惡性瘧外周血瘧原蟲檢出率必然較低［4,5］。本文952例是2～3次鏡檢后，瘧原蟲才陽性的，不能以一次血檢陰性除外瘧疾診斷。放棄多次查血會使近20%瘧疾漏診。
3.4 必須了解非洲惡性瘧的臨床特點
3.4.1 熱型不規律 非洲瘧疾其熱型不呈現寒戰、發熱、大汗等典型的、有規律的間歇發作，而常常是連續的持續高熱數天。經驗不足的醫生對此很難理解，極易誤診，治療不及時。
非洲瘧疾熱型不典型，不規則的原因是：惡性瘧疾熱型本身就不規則；患者在重疫區可能為同種瘧原蟲的二重甚至三重感染；患者是不同瘧原蟲的混合感染；瘧疾同時合并其他感染；新感染者由于瘧原蟲發育先后不齊；患者多次感染后機體產生了一定的免疫力等等諸多因素所致［4,6］。
3.4.2 臨床表現多樣化 由于惡性瘧引起多臟器損害，因此臨床表現多樣化。本文列舉了我們所見到的典型其他臨床表現。除5例厥冷型外其他各型愈后均理想，關鍵在于診斷治療及時，理解惡性瘧引起的多臟器損害，未被表面的臨床表現所蒙蔽，在緊緊抓住病因治療的同時，針對各型特點給予相應其他治療。惡性瘧在發熱期表現為血管擴張，周圍血管擴張常伴有低血壓，中心靜脈壓降低與醛固酮的排出量增加，這些均提示血管通透性增加，并可導致血液濃縮，血黏度增加，毛細血管阻塞和血管內凝血，從而減少腦、腎、肝、脾的血液灌注量；造成這些器官組織缺氧和壞死［5,7］。缺乏對惡性瘧因多臟器損害而臨床表現多樣化的認識，也是非洲瘧疾誤診的常見原因。
3.5 選擇正確的聯合用藥治療 聯合用藥是非常必要的。世衛大會文件中明確指出，以青蒿素為基礎的聯合藥物現已被推薦為，無并發癥惡性瘧疾目前最佳的治療。…迄今為止，67個國家已采納以青蒿素為基礎的聯合藥物治療，并且16個國家不允許單一藥物抗瘧疾治療的市場營銷［2］。本文85.6%的病例采用WHO推薦的聯合用藥方案，療效表明其急性癥狀控制快，根治率高，藥物不良反應小，患者用藥依從性好，療效滿意。由于非洲醫療條件簡陋，醫療工作繁重，更全面的檢查是不可能做到的，因此顯得資料不夠豐滿充實，然而大量的臨床第一手資料，也足以幫助我們解釋一些問題了。
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